導(dǎo)言：血管生成--從原有血管分支形成新血管的過程--是一種基本的生物機(jī)制，對組織修復(fù)和生長等各種生理功能至關(guān)重要。雖然血管生成對維持健康至關(guān)重要，但當(dāng)血管生成失調(diào)時，也會導(dǎo)致癌癥和心血管疾病等疾病的惡化。
了解血管生成在正常和病理情況下的作用一直是廣泛研究的重點(diǎn)。本博客選取了部分研究，探討血管生成如何影響不同的生物系統(tǒng)。通過研究這些研究，我們可以深入了解內(nèi)皮細(xì)胞是如何促進(jìn)血管形成的，以及當(dāng)這一過程被破壞時會產(chǎn)生什么后果。這些發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)了我們對血管生物學(xué)的理解，并為潛在的治療干預(yù)策略提供了指導(dǎo)--證明即使是最小的血管也能產(chǎn)生巨大的影響。
1、血管生成在冠狀動脈疾?。–AD）風(fēng)險中的作用[1]
這項(xiàng)由Zhu等人于2022年發(fā)表在《心血管研究》（Cardiovascular Research）上的研究探討了ARHGEF26 基因位點(diǎn)與冠狀動脈疾?。–AD）之間的聯(lián)系，冠狀動脈疾病與動脈粥樣硬化密切相關(guān)。血管生成（新血管的形成）在冠狀動脈疾病中扮演著復(fù)雜的角色，它導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和炎癥，從而推動疾病進(jìn)展并增加血栓栓塞事件的風(fēng)險。ARHGEF26在這一過程中扮演著重要角色，這促使研究人員研究該基因位點(diǎn)的DNA變異如何通過內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）中的血管生成信號影響CAD。
研究發(fā)現(xiàn)，ARHGEF26能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞中的促血管生成信號，并與血管內(nèi)皮生長因子依賴性血管生成的通路相互作用，使其成為病理血管形成的關(guān)鍵因素。研究人員利用體外和體內(nèi)方法證明了ARHGEF26在血管生成中的作用。在體外，敲除人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞（HAECs）中的ARHGEF26會顯著削弱血管生成能力，傷口愈合、3D纖維蛋白凝膠血管生成以及用µ-Plate 96 Well Square96孔板進(jìn)行的2D毛細(xì)管形成實(shí)驗(yàn)都表明了這一點(diǎn)。
µ-Plate 96 Well Square
在體內(nèi)，ARHGEF26是血管內(nèi)皮生長因子依賴性血管萌發(fā)的必要條件，在EC中缺失ARHGEF26可減少動脈粥樣硬化并改善斑塊的穩(wěn)定性。這表明ARHGEF26在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)介導(dǎo)病理性血管生成方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了ARHGEF26是治療冠狀動脈粥樣硬化的一個潛在靶點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)了在傳統(tǒng)降脂療法之外調(diào)節(jié)血管生成以穩(wěn)定或緩解斑塊的機(jī)會。
2、腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的血管生成和內(nèi)皮重塑[2]
這項(xiàng)研究探討了血管生成相關(guān)通路如何影響循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）外滲過程中的內(nèi)皮重塑，這是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。鑒于血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）信號在血管生成中的作用，研究人員推測血流誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）激活也會驅(qū)動內(nèi)皮變化，從而促進(jìn)腫瘤擴(kuò)散。
轉(zhuǎn)錄組分析表明，暴露于血流會導(dǎo)致與血管生成、血管發(fā)育和氧化應(yīng)激相關(guān)的基因上調(diào)。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到剪切應(yīng)力作用時，它們的注意力從細(xì)胞分裂轉(zhuǎn)移到遷移和血管生成上，這是血管重塑和腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵過程。這種流動誘導(dǎo)的剪切應(yīng)力引發(fā)了內(nèi)皮細(xì)胞的發(fā)芽和遷移，對血管生成和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。
該研究利用體外微流控技術(shù)和斑馬魚模型來證明抑制血管內(nèi)皮生長因子受體可減少內(nèi)皮重塑，從而限制CTC逃逸到周圍組織。通過使用μ-Slide I Luer來復(fù)制生理剪切應(yīng)力條件，研究人員有效地展示了具有抗血管生成特性的血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑舒尼替尼如何阻斷對腫瘤進(jìn)展至關(guān)重要的流動誘導(dǎo)的內(nèi)皮變化。
μ-Slide I Luer 單通道載玻片
這些發(fā)現(xiàn)由Follain等人于2021年發(fā)表在《科學(xué)報告》（Scientific Reports）上，強(qiáng)調(diào)了靶向血管內(nèi)皮生長因子受體依賴途徑的治療潛力。通過抑制血管生成和內(nèi)皮重塑，這些途徑為防止轉(zhuǎn)移擴(kuò)散提供了新策略。
3、視網(wǎng)膜發(fā)育過程中的血管生成：Caspase-8的作用[3]
2019年，Tisch等人在《臨床研究雜志》（The Journal of Clinical Investigation）上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于Caspase-8（Casp-8）及其在視網(wǎng)膜發(fā)育過程中血管生成作用的研究。血管生成對于正常組織的發(fā)育和修復(fù)以及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）等病理情況至關(guān)重要。視網(wǎng)膜血管的正常發(fā)育對維持視力和眼睛的整體健康至關(guān)重要。
研究發(fā)現(xiàn)，Casp-8對正常的視網(wǎng)膜血管生成至關(guān)重要。內(nèi)皮細(xì)胞特異性Casp-8基因敲除（Casp-8ECKO）小鼠的視網(wǎng)膜血管生成明顯減少，這歸因于內(nèi)皮細(xì)胞（EC）增殖、遷移和發(fā)芽受損。這些缺陷與p38 MAPK通路的過度激活和內(nèi)皮細(xì)胞連接處VE-cadherin的不穩(wěn)定有關(guān)，表明Casp-8在維持內(nèi)皮細(xì)胞功能和穩(wěn)定性方面起著至關(guān)重要的作用，而與其在凋亡或壞死中的傳統(tǒng)作用無關(guān)。
該研究利用氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變（OIR）模型進(jìn)一步探討了病理性血管生成，該模型與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）非常相似。在該模型中，Casp-8ECKO小鼠的病理性新生血管生成減少，這表明Casp-8在調(diào)節(jié)血管過度生長方面發(fā)揮著重要作用。研究結(jié)果表明，以Casp-8為靶標(biāo)可能是控制視網(wǎng)膜疾病中異常血管生成的一種有前途的策略。
µ-Slide 15 Well 3D血管生成載玻片
為了評估血管生成活性，該研究采用了專門的體外試驗(yàn)，包括在µ-Slide 15 Well 3D載玻片中進(jìn)行的試驗(yàn)，以檢查內(nèi)皮細(xì)胞的行為和血管形成。這些實(shí)驗(yàn)深入揭示了Casp-8如何調(diào)控血管生成?？傊?，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了Casp-8在內(nèi)皮細(xì)胞中的一種新的非凋亡功能，并提出了控制視網(wǎng)膜疾病中異常血管形成的潛在治療策略。
4、細(xì)胞外波形蛋白在腫瘤血管生成和免疫療法中的作用[4]
van Beijnum等人最近發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）上的一項(xiàng)研究，探討了細(xì)胞外波形蛋白在腫瘤血管生成中的作用及其作為抗血管生成免疫療法靶點(diǎn)的潛力。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）不僅過度表達(dá)波形蛋白，還通過非常規(guī)機(jī)制分泌波形蛋白。這種細(xì)胞外的波形蛋白通過激活血管內(nèi)皮生長因子2（VEGFR2）來模擬血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），從而促進(jìn)血管生成。它能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、發(fā)芽和血管形成，同時還有助于免疫逃避。
細(xì)胞外波形蛋白通過抑制白細(xì)胞粘附和增加內(nèi)皮細(xì)胞表面免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)來發(fā)揮其作用。這些作用抑制了免疫反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展。
這項(xiàng)研究表明，以細(xì)胞外波形蛋白為靶點(diǎn)可以非常有效地治療癌癥。在臨床前模型中，針對波形蛋白的單克隆抗體和疫苗接種策略顯示出對血管生成和腫瘤生長的顯著抑制作用。此外，這些療法通過改變腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞組成，增強(qiáng)了抗腫瘤免疫力。
為了研究波形蛋白在血管生成中的作用，研究人員采用了專門的檢測方法，包括內(nèi)皮細(xì)胞球形萌發(fā)和 Matrigel 管形成檢測，并使用了µ-Slide 8 Well high和µ-Slide 15 Well 3D Glass Bottom，以詳細(xì)了解波形蛋白對內(nèi)皮細(xì)胞的影響?？傊?，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞外波形蛋白在腫瘤血管生成和免疫抑制中的關(guān)鍵作用，凸顯了它作為改善癌癥治療策略的新型治療靶點(diǎn)的潛力。
結(jié)論：
本文介紹的各種研究強(qiáng)調(diào)了血管生成在健康和疾病中的核心作用，揭示了血管生成對心血管功能或視網(wǎng)膜發(fā)育到癌癥進(jìn)展等功能障礙過程的重要影響。通過探索調(diào)控血管生成的分子機(jī)制，如ARHGEF26、血管內(nèi)皮生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、Caspase-8和細(xì)胞外波形蛋白的作用，這些研究為有針對性的治療干預(yù)開辟了新途徑。無論是通過預(yù)防冠狀動脈微血管疾病中的異常血管生長、抑制癌癥轉(zhuǎn)移還是控制視網(wǎng)膜疾病，加深對血管生成的了解都為開發(fā)更精確、更有效的治療方法帶來了巨大希望。要將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為應(yīng)對醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)的臨床策略，這一領(lǐng)域的持續(xù)研究至關(guān)重要。
參考文獻(xiàn)：
Zhu, Q.M., et al., Endothelial ARHGEF26 is an angiogenic factor promoting VEGF signalling. Cardiovasc Res, 2022. 118(13): p. 2833-2846.
Follain, G., et al., Impairing flow-mediated endothelial remodeling reduces extravasation of tumor cells. Sci Rep, 2021. 11(1): p. 13144.
Tisch, N., et al., Caspase-8 modulates physiological and pathological angiogenesis during retina development. J Clin Invest, 2019. 129(12): p. 5092-5107.
van Beijnum, J.R., et al., Extracellular vimentin mimics VEGF and is a target for anti-angiogenic immunotherapy. Nature Communications, 2022. 13(1): p. 2842.
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